2025年4月11日—14日,由中國性病艾滋病防治協(xié)會(以下簡稱“中艾協(xié)”)主辦的第十屆全國艾滋病學(xué)術(shù)大會,在浪漫之城廣東珠海隆重開幕。在艾研項目總結(jié)大會上,艾迪藥業(yè)公布了我國首個抗HIV口服1類創(chuàng)新藥——艾諾韋林(ANV)初治HIV人群RACER研究預(yù)存耐藥亞組病毒學(xué)有效性結(jié)果。這一研究結(jié)果,有望改變我國現(xiàn)有預(yù)存耐藥HIV人群的臨床治療模式。
我國初治人群預(yù)存耐藥形勢嚴(yán)峻,傳統(tǒng)非核苷類藥物治療面臨挑戰(zhàn)
據(jù)我國CDC 2004~2022年統(tǒng)計數(shù)據(jù),我國初治HIV人群預(yù)存耐藥流行率逐年攀升,2022年總體達7.8%。其中,傳統(tǒng)非核苷類藥物預(yù)存耐藥率達6.7%,現(xiàn)有一線藥物依非韋倫(EFV)的預(yù)存耐藥率更是達到6.3% [1]。造成傳統(tǒng)非核苷類藥物耐藥的最常見相關(guān)突變位點包括K103和V179,這些位點突變可導(dǎo)致EFV藥物敏感性顯著下降,進而導(dǎo)致病毒學(xué)失敗和治療失敗,并可能進一步造成傳播性耐藥。綜上,現(xiàn)有一線以EFV為基礎(chǔ)的方案亟待優(yōu)化替換。
艾諾韋林:結(jié)構(gòu)優(yōu)化,不懼耐藥
艾諾韋林(ANV)是新一代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI),于2017年3月獲批開展臨床研究。經(jīng)過眾多科研工作者和臨床專家的共同努力,ANV于2021年6月獲批上市(艾邦德?)。不同于傳統(tǒng)非核苷類藥物EFV的“剛性蝴蝶”結(jié)構(gòu),ANV具有獨特的、優(yōu)化“柔性馬蹄”結(jié)構(gòu),并有著不同于EFV的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點 [2]。除了和EFV有著類似的K101和K103等位點弱作用氫鍵結(jié)合外,ANV更多地還通過強效π-π堆積結(jié)合Y181和W229位點。ANV抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性不依賴K103位點,因此對EFV常見的K103N仍舊保持敏感。體外藥敏試驗進一步證明,ANV對主要傳統(tǒng)非核苷類藥物耐藥相關(guān)突變K103N、L100I、Y181C和G190A抑制商(IQ)均高于敏感性閾值,蛋白結(jié)合校正的半數(shù)有效濃度(pa-EC50)倍數(shù)變化(FC)均低于耐藥性閾值。
艾諾韋林:臨床循證,抑制率更高
RACER研究是我國首個口服抗艾創(chuàng)新藥注冊性Ⅲ期試驗,全國共計7家臨床中心參加,由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊教授牽頭。630例初治HIV參研者隨機分成兩組,分別服用 ANV 150mg和 EFV 600mg,均聯(lián)合拉米夫定和替諾福韋,每天一次,雙盲治療至48周 [3]。其中有69例參研者僅檢出傳統(tǒng)NNRTI耐藥相關(guān)突變,ANV組42例(13.3%),EFV組27例(8.6%)[4]。常見的突變位點主要包括V179和V106,既往報告可導(dǎo)致EFV高度交叉耐藥和病毒學(xué)抑制百分比降低 [5-8]。
治療24周和48周時,ANV組預(yù)存?zhèn)鹘y(tǒng)NNRTI耐藥相關(guān)突變亞組病毒學(xué)抑制(HIV RNA水平<50 copies/mL)百分比分別為95%和88%,均高于EFV組的74%和74%。另外,ANV組治療病毒學(xué)抑制作用不受基線是否預(yù)存相關(guān)耐藥突變的影響,治療48周基線預(yù)存耐藥和野生型參研者抑制百分比分別為88%和89%,兩者相當(dāng)。與之相比,EFV組抑制百分比則從野生型參研者的94%下降到了預(yù)存耐藥參研者的74%。這一發(fā)現(xiàn)表明,使用ANV方案治療時一般不用考慮基線耐藥基因型檢測,而使用EFV方案則要考慮根據(jù)基線檢測及時調(diào)整方案,尤其是在EFV耐藥高流行地區(qū)。
ANV方案預(yù)存耐藥亞組共計有5例治療在48周未實現(xiàn)病毒學(xué)抑制,其中3例在后續(xù)的48~96周開放治療期中繼續(xù)ANV方案治療實現(xiàn)病毒學(xué)抑制。EFV方案預(yù)存耐藥亞組共計7例未實現(xiàn)病毒學(xué)抑制,其中4例轉(zhuǎn)為ANV方案治療實現(xiàn)病毒學(xué)抑制。另外,共計4例參研者預(yù)存K103N突變,其中3例使用了ANV方案均實現(xiàn)病毒學(xué)抑制。
關(guān)注依從性,優(yōu)化一線治療方案
目前我國HIV人群預(yù)存耐藥突變處于中等流行水平(6%)需要警惕,但是抗逆轉(zhuǎn)錄治療成功的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)診斷治療和長期的依從性管理 [9]。ANV方案包括后續(xù)上市的以ANV為基礎(chǔ)組成的固定劑量復(fù)方制劑——艾諾米替片(復(fù)邦德?)抗病毒有效性確切,在神經(jīng)精神、肝臟及心血管代謝安全性方面具有優(yōu)勢。因此,長期治療依從性和接受性高,可最大程度降低耐藥風(fēng)險,減少治療失敗。對于初治和既往以EFV為基礎(chǔ)方案治療的轉(zhuǎn)換人群,在現(xiàn)有臨床耐藥流行情況下使用ANV方案可以不依賴基線耐藥檢測。
當(dāng)下國際形勢波譎云詭,而我國既往抗HIV創(chuàng)新藥物幾乎被進口產(chǎn)品壟斷。艾迪藥業(yè)作為創(chuàng)新型民族抗艾研發(fā)企業(yè),在民族抗艾事業(yè)上責(zé)無旁貸,力求為患者提供更為全面多元的藥物選擇,不斷滿足國內(nèi)艾滋病治療升級的迫切需求,助力中國和全球?qū)崿F(xiàn)“2030年消除艾滋病公共威脅”的目標(biāo)!
特別感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院張福杰教授團隊在本項研究中基因型耐藥和HIV RNA定量檢測方面所做出的貢獻。接下來,該項研究的更多具體內(nèi)容將在其他國內(nèi)、國際學(xué)術(shù)會議和期刊上進一步分享,敬請期待。
參考文獻:
1.Liu X, Wang D, Hu J, et al. Changes in HIV-1 Subtypes/Sub-Subtypes, and Transmitted Drug Resistance Among ART-Na?ve HIV-Infected Individuals - China, 2004-2022. China CDC Wkly. 2023;5(30):664-671.
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3.Su B, Gao G, Wang M, et al. Efficacy and safety of ainuovirine versus efavirenz combination therapies with lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate for medication of treatment-na?ve HIV-1-positive adults: week 48 results of a randomized controlled phase 3 clinical trial followed by an open-label setting until week 96. Lancet Reg Health West Pac. 2023;36: 100769.
4.https://www.authorea.com/users/824652/articles/1220830-the-effect-of-pretreatment-potential-drug-resistance-to-ainuovirine-based-antiviral-therapy-in-patients-with-hiv-aids-48-week-results-from-a-randomized-controlled-phase-3-clinical-trial
5.Chen H, Hao J, Hu J, et al. Pretreatment HIV Drug Resistance and the Molecular Transmission Network Among HIV-Positive Individuals in China in 2022: Multicenter Observational Study. JMIR Public Health Surveill. 2023;9:e50894.
6.Brenner B, Turner D, Oliveira M, et al. A V106M mutation in HIV-1 clade C viruses exposed to efavirenz confers cross-resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS. 2003;17(1):F1-5.
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8.Wang Z, Zhang M, Wang J, et al. Efficacy of Efavirenz-Based Regimen in Antiretroviral- Na?ve Patients with HIV-1 V179D/E Mutations in Shanghai, China. Infect Dis Ther. 2023; 12(1):245-255.
9.Niu D, Tang H, Chen F, et al. PLoS One. 2023;18(5):e0284405.
關(guān)于艾邦德?(艾諾韋林片)和復(fù)邦德?(艾諾米替片)
艾邦德?(艾諾韋林片)2021年6月獲批上市,是中國首個獲批上市的治療HIV-1感染的原研口服1類新藥。同年,《中國艾滋病診療指南(2021版)》將艾諾韋林被正式納入指南治療方案目錄。復(fù)邦德?(艾諾米替片)于2022年12月獲批上市,是中國首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的三聯(lián)單片復(fù)方抗HIV-1感染1類新藥,在艾諾韋林的基礎(chǔ)上加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯和拉米夫定,組成復(fù)方制劑。2024年,艾諾米替片首次入選《中國艾滋病診療指南(2024版)》,并獲得A1級高質(zhì)量推薦,艾諾韋林片則繼續(xù)保留。
關(guān)于艾迪藥業(yè)
艾迪藥業(yè)以抗艾滋病藥物為核心發(fā)展領(lǐng)域,同時發(fā)揮人源蛋白領(lǐng)域的競爭優(yōu)勢,以國內(nèi)未被滿足的臨床診療需求為導(dǎo)向,積極探索、研發(fā)和銷售創(chuàng)新性藥物。截止至2024年6月30日,公司核心在研產(chǎn)品包括8個1類新藥和4個2類新藥,范圍涉及抗HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、長效治療藥物、炎癥、腦卒中等治療領(lǐng)域,累計擁有授權(quán)專利37項。兩款創(chuàng)新藥艾邦德?(艾諾韋林片)和復(fù)邦德?(艾諾米替片)已獲批上市,并納入最新國家醫(yī)保目錄;全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑ACC017片,于2024年1月獲得藥物臨床試驗批準(zhǔn),截至2024年三季報披露日,該項目Ⅰb/Ⅱa 期臨床試驗已在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院正式啟動,受試者篩選入組工作正在有序推進中。通過布局開發(fā)系列抗病毒新藥管線,力求為患者提供更為全面多元的產(chǎn)品選擇,形成產(chǎn)品集群,不斷滿足國內(nèi)艾滋病治療升級的迫切需求。
免責(zé)聲明
以上研究內(nèi)容均整理自公開發(fā)表論文,不代表艾迪藥業(yè)觀點或立場。僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士學(xué)習(xí)、交流及分享,不構(gòu)成商業(yè)推廣或治療建議。如有治療需求,請聯(lián)系專業(yè)醫(yī)師。